R-loop是由新生的RNA與模闆DNA互補及置換出的單鍊DNA形成的三鍊核酸結構。R-loop在哺乳動物基因組中普遍存在，并參與調控多種細胞生物過程。R-loop的異常積累與DNA斷裂增加、轉錄複制沖突、突變和染色體重排有關。BRCA2在維護基因組完整性上發揮重要功能，其缺失細胞表現出嚴重的染色體異常，并引發乳腺癌、卵巢癌等多種癌症。研究表明，BRCA2缺失導緻R-loop的異常積累可能是其導緻染色體異常的原因。然而，在不同染色質狀态下BRCA2對R-loop是否存在特定的調控機制，及該調控與生理和病理的功能聯系目前還不清楚。
2022年6月17日bet356在线官方网站林承棋教授和羅卓娟教授團隊在國際著名期刊Nature Communications發表了題為ZFP281-BRCA2 prevents R-loop accumulation during DNA replication的研究論文，報導了ZFP281與BRCA2互作阻礙R-loop異常積累，維持胚胎幹細胞DNA複制的正常進程。
ZFP281是參與多種細胞生物進程的轉錄調控因子。林承棋教授和羅卓娟教授團隊長期關注ZFP281在胚胎幹細胞中的功能調控。在前期研究中，團隊發現ZFP281 可募集SEC-like 3 亞基 AFF3 到增強子上調控印記基因的等位基因特異性表達（Nucleic Acids Res. 2017a）； ZFP281 協同MLL2調控轉座子區的組蛋白修飾及染色質局部結構，從而調控幹細胞的命運決定及重編程（Nucleic Acids Res. 2017b）； ZFP281募集MYC至基因啟動子區促進轉錄延伸（Mol Cell Biol. 2019）。在這些前期研究基礎上，本研究中，作者發現在胚胎幹細胞中ZFP281基因敲除導緻DNA複制缺陷和早期S期延遲，從而造成細胞增殖缺陷。分析表明，ZFP281缺失降低染色質上PCNA水平，進而引發DNA複制缺陷。在分子機制上，作者鑒定到BRCA2是一個新的ZFP281互作蛋白。進一步機制研究表明，ZFP281與PRC2募集并穩定BRCA2在二價染色質區域的結合。ZFP281或BRCA2缺失會導緻二價染色質區域R-loop的異常積累，導緻胚胎幹細胞中發育相關基因的表達異常（模式圖如下）。
綜上所述，本研究提出了一種新的BRCA2調控R-loop的機制：ZFP281招募BRCA2到二價染色質區域，通過阻礙異常的R-loop積累來維持适當的DNA複制進程。這種調控可能在早期胚胎發育和癌症進程中發揮重要作用。
bet356在线官方网站青年首席教授林承棋和羅卓娟為該論文的共同通訊作者。bet356在线官方网站博士後王豔為該論文的第一作者。林承棋教授和羅卓娟教授團隊長期研究幹細胞命運決定、胚胎發育及腫瘤發生過程中的轉錄調控機理。團隊長期招聘發育生物學、分子細胞生物學、生物信息學等背景博士後和研究助理，并且歡迎報考課題組博士生和碩士生，特别需求有小鼠胚胎操作背景經驗者。有意者請聯系zjluo@seu.edu.cn.
原文鍊接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-31211-9。
