細胞凋亡(apoptosis)是一種基因控制的細胞自主、有序的死亡形式，其通過清理紊亂細胞，調控生物體内在穩态，生長發育的形态建成等。細胞凋亡通路的異常調控與腫瘤的發生和靶向密切相關。細胞凋亡的分子機制研究顯示，BCL2家族中促凋亡因子的表達調控可以維持細胞凋亡平衡和決定細胞命運。促凋亡因子，以PUMA，BAX等為代表，在正常狀态及腫瘤細胞中通常處于極低的表達水平，轉錄受到抑制。促凋亡因子的激活主要受到轉錄因子p53的調控，然而，是否有轉錄因子在其中扮演“抑制者”的角色？維持促凋亡因子的低表達水平，協調細胞凋亡的内在穩态，目前還知之甚少。
2022年11月12日，bet356在线官方网站羅卓娟教授和林承棋教授團隊在細胞死亡領域權威期刊Cell Death and Differentiation 雜志發表了題為“QSER1 preserves the suppressive status of the pro-apoptotic genes to prevent apoptosis” 的研究工作。報道了一個新的細胞凋亡抑制型的轉錄因子：QSER1，其通過維持促凋亡因子的低水平表達，抑制細胞凋亡。
在前期研究中，團隊發現QSER1可以和BRCA2，ZFP281，EMSY 形成複合物，結合在基因組上阻礙R-loop異常積累，維持胚胎幹細胞DNA複制的正常進程 (Nature communication. 2022)。本研究聚焦于QSER1在癌症中的表達和功能調控。通過臨床數據分析顯示，QSER1在多種腫瘤組織中高表達，且高水平的QSER1表達與不良的臨床預後存在正相關性。進一步的功能研究發現，腫瘤細胞中QSER1的敲低顯著促進了細胞凋亡（圖1）。
圖1.敲低QSER1促進細胞凋亡
促凋亡相關基因被轉錄因子p53激活是細胞凋亡調控的重要步驟，p53突變是最常見的癌症突變，其功能的缺失往往導緻癌細胞獲得抵抗凋亡的能力。通過下遊調控分析，文章發現，QSER1和p53在促凋亡基因座位分别結合在不同位置，并互相拮抗發揮轉錄調控功能。進一步的功能研究發現，QSER1以p53依賴和非依賴兩種方式調控腫瘤細胞的凋亡。文章随後對QSER1非依賴于p53調控的機制進行了研究，QSER1在促凋亡因子PUMA基因座位結合在新的DNA調控元件QBP上。QBP的缺失會抑制PUMA并誘導細胞凋亡。分子機制上，QSER1通過招募轉錄抑制因子SIN3A來實現促凋亡基因的表達抑制作用。
綜上所述，文章揭示了QSER1是一種具有普遍效應的抗凋亡因子，在p53存在或者突變/缺失中，都可以通過抑制促凋亡基因轉錄并維持其低表達水平，進而抑制細胞凋亡（圖2.作用模式圖）。提示靶向QSER1可能作為誘導多種癌症，特别是p53突變癌症細胞凋亡的普遍策略。
圖2.作用模式圖
bet356在线官方网站羅卓娟教授和林承棋教授為該論文的共同通訊作者。bet356在线官方网站博士生趙西茹、方可博士、博士生劉曉旭為該論文的共同第一作者。該工作得到了科技部國家重點研發計劃 (2018YFA0800100) ;國家自然科學基金 (32030017、31970617) ;深圳市科技計劃 (JCYJ20210324133602008);江蘇省重症醫學重點實驗室(JSKLCCM-2021-01-004); bet356在线官方网站至善學者計劃(2242022R40063)等項目的資助。
林承棋教授和羅卓娟教授團隊長期研究幹細胞命運決定、胚胎發育及腫瘤發生過程中的轉錄調控機理。
