重複刻闆行為是包括強迫症、自閉症在内衆多精神疾病的共同症狀，極大地影響患者生活質量。目前認為包括皮層與紋狀體在内的多個腦區參與了該行為表型的産生，其中腹内側眶額葉皮層（vmOFC）至腹内側紋狀體（VMS）環路活動的增強與強迫症樣重複刻闆行為密切相關。在動物模型上重複刻闆行為的評估有多個行為指标，其中自我理毛行為在生理狀态下是動物自我清潔的行為，在病理狀态下的過多重複理毛行為可被作為測評重複刻闆行為的指标。
中腦多巴胺系統對紋狀體有直接投射。在實驗動物上使用多巴胺1型受體（D1R）激動劑可以引起過度理毛行為，使用多巴胺2型受體（D2R）拮抗劑可以減輕D1R激動劑引起過度理毛行為；在臨床上5-HT重吸收抑制劑聯用多巴胺受體（DR）拮抗劑可改善重複行為在内症狀的治療效果。這些動物實驗與臨床研究的結果均提示多巴胺系統參與了重複刻闆行為的産生與調控，那麼多巴胺調控重複行為的精準環路基礎是什麼？不同類型的DR亞型對重複行為的調控是否有環路及機制的差異性？
2022年11月8日，我院研究人員在美國科學院院刊PNAS雜志上發表研究論文“Midbrain dopamine neurons arbiter OCD-like behavior”，對中腦多巴胺神經元調控強迫症樣重複刻闆行為的神經環路機制進行了解析。
研究人員依據以往文獻（Ahmari et al., Science 2013）慢性光遺傳激活vmOFC-VMS通路，建立了強迫症小鼠模型，動物表現為自我理毛時間顯著延長。通過光遺傳分别抑制中腦黑質緻密部（SNc）與腹側被蓋區（VTA）向VMS的投射，發現抑制SNc-VMS投射末梢可以顯著降低小鼠自我理毛的時間，而抑制VTA-VMS投射末梢則無此效應，提示來自SNc的多巴胺可以調控強迫症樣重複行為。
研究人員通過順向及多種逆向示蹤技術，意外發現并證實了SNc至外側眶額葉皮層（lOFC）這一未被報道過的多巴胺能投射，且激活SNc-lOFC投射末梢可以顯著降低強迫症樣小鼠自我理毛的時間。由于以往有研究報道了lOFC-VMS通路參與了強迫症樣重複行為的調控（Burguière et al., Science 2013），所以SNc多巴胺神經元通過SNc-lOFC-VMS的長程投射環路調控重複行為變得可能。研究人員進一步的工作證實了這種調控方式的存在。因此，中腦黑質多巴胺神經元可分别通過對紋狀體投射（SNc-VMS）及對皮層投射（SNc-lOFC-VMS）實現對重複行為的雙重門控（見圖1中）。
圖1：中腦黑質多巴胺神經元調控重複刻闆行為的神經環路模式圖
研究人員進一步發現這兩條長程投射所支配的VMS微環路也是有差異的（見圖1左）。SNc-VMS通過支配VMS内PV-SOM-MSN微環路發揮調控作用，而SNc-lOFC-VMS通過支配VMS内PV-MSN微環路發揮調控作用。參與這兩條微環路的PV神經元的活動變化是有差異的，提示不同的PV神經元群體（PV1和PV2）分别參與了不同的長程投射調控。研究者還證實了這兩條不同微環路活動變化與重複行為調控間的因果關系。需要強調的是，研究人員進一步發現SNc-VMS與SNc-lOFC-VMS分别通過VMS内PV1神經元上的D1R（突觸後）與lOFC内SNc多巴胺神經元投射末梢上的D2R（突觸前）調控重複行為的（見圖1右）。上述研究結果在Sapap3基因敲除小鼠這一強迫症經典模型上進一步得到驗證。
該研究揭示了多巴胺調控重複行為的精準環路基礎及不同類型DR亞型對重複行為的差異性調控機制。該研究成果将有可能為重複刻闆行為這一衆多精神疾病共患症狀的診治提供新的靶點。
該研究的第一作者是bet356在线官方网站生科院博士生薛錦文和錢丹丹，通訊作者為陸巍教授和袁逖飛教授。該研究得到國家自然科學基金、科技部科技創新2030重大項目的大力支持。
論文鍊接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2207545119
（轉自“小柯生命”公衆号）
