Ras家族蛋白（K-Ras、N-Ras和H-Ras）屬于小GTP酶蛋白家族成員，是第一個在人類腫瘤中被鑒定出來的緻癌基因，其由KRAS、NRAS和HRAS基因所編碼。Ras蛋白主要定位于細胞膜内側，傳遞表皮生長因子等胞外信号到細胞内，廣泛參與細胞的生長、分化及腫瘤的發生與發展。其與GTP結合時為活化狀态，而與GDP結合時則為非活化狀态。在大約三分之一的人類癌症中，Ras的單個點突變（例如G12V、G13D或Q61L）使其優先與GTP結合而持續處于活化狀态，導緻腫瘤的發生與發展。
過去幾十年，針對Ras的研究主要聚焦于其基因組突變、蛋白穩定性調控，從而影響腫瘤的分子機制。然而，RAS基因在轉錄後水平上的調控仍不清楚。表觀轉錄組學是指轉錄後的RNA調控方式。其中之一就是堿基的轉錄後修飾，由特定的RNA修飾酶介導，在基因表達調控中發揮關鍵作用。m6A是真核生物RNA上最主要的轉錄後修飾，在生理過程中起着重要作用，其失調與包括癌症在内的各種疾病相關，而RAS基因家族是否具有m6A修飾，以及m6A如何調控RAS基因的命運仍然不清楚。
2023年3月30日，bet356在线官方网站和中大醫院雙聘高山教授團隊在Proceedings of the National Academy of Sciences雜志在線發表題為Epitranscriptic Regulation of HRAS by N6-methyladenosine Drives Tumor Progression的研究論文。
該工作首先基于30例癌症病人的meRIP測序數據，構建了較為全面的差異m6A修飾基因圖譜。基于該圖譜，研究人員關注到HRAS基因在多種癌症的癌組織比癌旁組織具有更高水平的m6A修飾，但在KRAS和NRAS基因上沒有觀察到明顯的m6A修飾。進一步，研究人員鑒定到HRAS的3’非編碼區存在3個m6A修飾位點，并主要受去甲基化酶FTO調控，以及被YTHDF1蛋白閱讀從而提高H-Ras蛋白表達，促進腫瘤細胞增殖和轉移。為了明确這3個m6A修飾位點的功能，研究人員使用dCas13b-FTO和dCas13b-ALKBH5去甲基化系統，特異性去除HRAS的m6A修飾後，發現H-Ras蛋白表達受到抑制，并降低了腫瘤細胞增殖和轉移的能力（圖1）。最後，研究人員通過TCGA數據及組織芯片，發現在多種腫瘤中高表達HRAS與低表達FTO以及高表達YTHDF1具有顯著的相關性。總結來說，此項工作将HRAS的具體m6A修飾位點與腫瘤的發生發展聯系起來，為靶向Ras的治療提供新的理論基礎和策略。
bet356在线官方网站生科院聯培博士後潘永柏和bet356在线官方网站醫學院的博士後顧殷敏為該論文的共同第一作者，高山教授為該論文的通訊作者。（生科院）
