轉座元件（TE）是一種可移動的遺傳元件，可以随機整合到基因組的其他位置。曆經了漫長的進化過程，轉座元件大約占人類基因組的40%左右。TE促進了生物遺傳多樣性及基因組進化；但也可能産生有害突變，導緻包括癌症在内的多種疾病。在胚胎早期發育過程中，重複元件的表達是動态的且階段特異性的，大多數重複元件在着床前的表達是被抑制的。然而，合子基因組首次轉錄時，大量逆轉錄轉座子的表達會被激活。其中LINE-1作為最豐富的一類逆轉錄轉座子，在早期發育的特定階段高度表達；LINE-1激活異常會幹擾胚胎的發育進程，表明反轉錄轉座子的激活是發育過程中不可或缺的一環。然而，LINE-1元件本身是否在胚胎發育及基因表達調控中發揮作用目前尚不清楚。
2023年8月17号，來自bet356在线官方网站的林承棋與羅卓娟教授課題組在Nature Cell Biology發表題為“Young LINE-1 transposon 5’UTRs marked by elongation factor ELL3 function as enhancers to regulate naïve pluripotency in embryonic stem cells”的研究論文。該論文首次報道LINE-1 5’UTR可作為增強子，調控相鄰基因活性，進而促進早期胚胎全能性的建立。
轉錄延伸因子ELL3 是RNA Pol II 延伸因子家族的成員，在胚胎幹細胞中，ELL3與增強子結合，介導小鼠胚胎幹細胞中RNA pol II在發育調節基因啟動子近端的結合，調控幹細胞譜系分化。在本研究中，研究人員發現在原始态胚胎幹細胞中，ELL3主要結合在LINE-1轉座子L1Md_T的5’UTR區域，抑制L1Md_T的活性，并阻止附近基因的過度激活。三維染色質構象micro-C組學數據及4C分析發現，L1Md_T 5’UTR與相鄰基因的啟動子存在相互作用，提示它們可作為一類增強子行使功能。進一步研究表明：ELL3通過募集TET1和SIN3A，調控L1Md_T 5’UTR上5hmc和H3K27ac水平，進而調控其增強子活性。
ELL3缺失細胞系的轉錄組學數據顯示PI3K-AKT通路受到顯著影響，其中關鍵調控因子AKT3的表達随着其基因序列内部L1Md_T上調而被激活。此外，mESC從naïve到primed狀态轉變過程中，ELL3的缺失也導緻了ERK信号通路的激活受阻。在過表達AKT3的細胞中也檢測到同樣的現象，而對Akt3進行敲低可以部分挽救ERK信号通路的激活。由此進一步揭示ELL3可能通過抑制L1Md_T，調節AKT3-ERK信号通路，來調控小鼠胚胎幹細胞全能性。有趣的是，AKT3-ERK信号通路在植入前胚胎全能性及第一次細胞命運決定發揮關鍵作用。研究人員通過siRNA在合子中敲低Ell3，發現囊胚期L1Md_T和Akt3的表達上調，ERK1/2磷酸化水平降低，囊胚内細胞團Gata4/Gata6激活顯著受到抑制，提示ELL3亦可能通過類似機制調控在早期胚胎發育過程。
綜上，通過結合表觀遺傳學、轉錄組學和基因功能分析，作者展示了在小鼠胚胎幹細胞中，ELL3結合的L1Md_Ts可作為增強子，調控相鄰基因表達。特别地，ELL3可通過抑制Akt3第一個内含子内的L1Md_T的增強子活性來抑制Akt3，從而調節RAF-ERK通路的激活和幹細胞全能性。
bet356在线官方网站林承棋教授和羅卓娟教授為該論文的共同通訊作者。bet356在线官方网站博士生孟思妍、博士生劉曉旭、博士生朱詩琪，及生物醫學工程學院的謝芃教授為該論文的共同第一作者。方海同，方可為該論文的共同作者。生科院謝維教授、孫飛教授，及昆明理工大學的陳凱教授亦參與了本項研究。本研究獲國家重點研發計劃(2018YFA0800100，2018YFA0800101，2018YFA0800103)、國家自然科學基金(32030017，31970617 ，31970626 ，32100529)、深圳市科技計劃(JCYJ20210324133602008，JCYJ20220530160417038，JCYJ20210324133601005，JCYJ20220530160416037), 雲南省自然科學基金(202001BC070001，202102AA100053)資助。 （生科院）
